Beta-laktamyost, receptura

ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE

Beta-laktamy jest to grupa leków obejmująca penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy. Poszczególne podgrupy łączy wspólny mechanizm działania i mała toksyczność. Różnice pomiędzy podgrupami beta- laktamów polegają przede wszystkim na zakresie działania przeciwbakteryjnego, dostępności biologicznej i właściwościach farmakokinetycznych.

Mechanizm działania przeciwbakteryjnego antybiotyków beta-laktamowych polega na uszkodzeniu syntezy ściany bakterii. Początkowo antybiotyki przyłączają się do swoistych białek PBP (Penicilin binding Protein), które są rodzajem receptora i to prowadzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej.

Penicillin binding proteins biorą udział w syntezie ściany bakteryjnej. Należą do nich 3 podstawowe grupy:

- enzymy odp. Za budowę i prawidłową strukturę ściany komórkowej – transpeptydazy błony cytoplazmatycznej.

- Białka receptorowe przekazujące sygnał do indukcji β-laktamaz.

- β-laktamazy – enzymy o charakterze obronnym , wytwarzane przez bakterie celem rozłożenia antybiotyku β-laktamowego.

Działają więc bakteriobójczo, a w małych dawkach tylko bakteriostatycznie. U Gram- ściana pęka samorzutnie, natomiast u Gram+ zablokowanie wbudowywania peptydoglikanu powoduje uwolnienie autolizyn – enzymów hydrolizujących warstwę peptydoglikanu.

Należy zaznaczyć, że antybiotyki beta-laktamowe działają tylko na te komórki, w których zachodzi synteza peptydoglikanu. Tłumaczy to małą toksycznością tej grupy antybiotyków dla komórek makroorganizmu.

Oporność:

- enzymatyczna: wytwarzanie β-laktamaz; mogą wykazywać powinowactwo do penicylin lub cefalosporyn; Gram+ wydzielają β-laktamazy do środowiska zewnętrznego, natomiast u Gram- są uwięzione w przestrzeni periplazmatycznej i działają po wniknięciu antybiotyku do wnętrza komórki; mają charakter konstytutywny (przekazywanie plazmidowe) lub indukowalny (przekazywanie chromosomalne)

- receptorowa: związana jest ze zmianą struktury PBP lub wytworzenia nowego PBP, co prowadzi do zmniejszenia lub utraty powinowactwa do antybiotyków β-laktamowych; Występuje ona u MRSA (gronkowiec złocisty oporny na metycylinę)

- transportowa: dotyczy Gram -, które mają błonę zewnętrzną, kiedy utrudnione jest wniknięcie antybiotyku do wnętrza komórki i dotarcie do PBP; może mieć charakter naturalny, ponieważ niektóre antybiotyki β-laktamowe nie przenikają przez błonę zewnętrzną lub może być nabyta po uprzedniej ekspozycji (zwł. w przypadku Pseudomonas Aeruginosa); występuje ona jednocześnie ze wzmożoną produkcją β-laktamaz

- ‘tolerancja’ β-laktamów: niektóre bakterie Gram+ nie produkują autolizyn, dzięki czemu nie dochodzi do lizy ściany bakteryjnej

Kinetyka

Uważa się, że działanie antybiotyków β-laktamowych jest uzależnione od czasu utrzymania się stężenia powyżej najmniejszego stężenia hamującego (MIC). Powinno ono utrzymywać się ono co najmniej przez 40-50% czasu przerwy między dawkami. Uważa się, że działanie bakteriobójcze uzyskuje się przy uzyskaniu wartości 4-5 MIC. Stężenia przekraczające nie zwiększają efektu ich działania.

Kinetyka działania tych leków poddaje w wątpliwość sens zmniejszania liczby dawek dobowych, kosztem zwiększenia jednorazowych dawek. Zwiększa to koszty leczenia i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

PENICYLINY

Grupa antybiotyków o małej toksyczności, charakteryzują się podobną budową chemiczną.

Poszczególne grupy penicylin różnią się zakresem działania przeciwbakteryjnego.

Podział

1. Penicyliny naturalne: benzylpenicylina, penicylina prokainowa, fenoksymetylopenicylina (penicylina V), feneticylina.

Są one aktywne wobec paciorkowców, gronkowców, pneumokoków, nie mających zdolności produkowania β-laktamaz. Poza tym działają na Neisseria, oraz krętki (Treponema i Borelia).

Bezylpenicylina (penicylina krystaliczna): i.m. i i.v. Wskazania: zapalenie płuc, opłucnej oskrzeli wywołane przez wrażliwe bakterie, kiła, rzeżączka, ch. Reumatyczna.

Penicylina prokainowa- połączenie benzylopenicyliny z prokainą powoduje przedłużenie jej czasu działania. Wskazania jak benzylpenicyliny.

Fenoksymetylpenicylina: paciorkowcowe zapalenie migdałków i gardła, zapalenia oskrzeli, długotrwała profilaktyka przeciwpaciorkowcowa i przeciwpneumokokowa; oporna na soki trawienne; p.o.

2. Penicyliny przeciwgronkowcowe. Obecnie stosowane tzw. penicyliny izoksazolilowe: kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, oksacylina. Metycylina ma znaczenie jedynie badawcze, nafcylina historyczne. Szczepy MRSA i MRSE są na nie oporne. Wykazują znacznie mniejszą aktywność wobec paciorkowców od benzylpenicyliny. Działają na Neisseria. Są przeznaczone wyłącznie do leczenia zakażeń gronkowcowych, charakteryzują się opornością na penicylazy. Ze względu na trwałość w środowisku kwaśnym możliwe jest podawanie ich doustne

3. Penicyliny o szerokim zakresie działania.

· Aminopenicyliny: ampicylina, amoksycylina. Wprowadzenie grupy aminowej do łańcucha bocznego benzylpenicyliny spowodowało poszerzenie spektrum działania przeciwbakteryjnego o niektóre bakterie Gram- i wzrost oporności na działanie soku żołądkowego.

Zakres działania: ten sam, co benzylpenicylina + niektóre pałeczki jelitowe nie wytwarzające β-laktamaz (E. Coli, Proteus mirabilis, Hemophilus, ponadto Salmonella i Shigella – łatwe narastanie oporności, poza tym Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Citrobacter, Providencia). Słabiej działają na paciorkowce.

Są wrażliwe na β-laktamazy. Synergizm z aminoglikozydami.

Ampicylina: zakażenia układów moczo-płciowego, oddechowego, pokarmowego i OUN; p.o., i.m., i.v.

Estry ampicyliny: piwampicyna, bakampicyna, talampicyna: lepiej i szybciej wchłaniają się z przewodu pokarmowego niż ampicylina.

Amoksycylina silniej działa na Salmonella, Enterobacter faecalis, Brucella i Helicobater, słabiej na Shigella; lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego (>80%).

· Karboksypenicyliny (karbenicylina i tikarcylina) największą zaletą jest aktywność wobec P. aeruginosa, słabo działają na bakterie Gram dodatnie. Podaje się je pozajelitowo

Karbenicylina: Zakażenia Pseudomonas aeruginosa i inne pałeczki Gram ujemne układu moczowego, oddechowego, dróg żółciowych, opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia pooperacyjne; nie podawć kobietom w ciąży .

Tikarcylina ma większą aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do Pseudomonas aeruginosa niż karbenicylina.

· Ureidopenicyliny (azlocylina, mezlocylina, piperacylina), lepiej od karboksypenicylin działają na Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Proteus. Działają na szerokie spektrum bakterii Gram+ i Gram-. Mają ogólnie zakres działania przeciwbakteryjnego szeroki obejmujący aminopenicyliny i karboksy penicyliny. Są wrażliwe na większość β-laktamaz. Stosowane wyłącznie pozajelitowo.

Piperacylina: zakażenia wewnątrzbrzuszne, układu moczowo-płciowego, kości i stawów, profilaktyka chirurgiczna; i.m., i.v.

Wydalanie penicylin

Są wydalane z moczem poprzez sekrecję kanalikową w 80% w postaci niezmienionej.

Działania niepożądane

· Nadwrażliwość, do wstrząsu o charakterze anafilaksji włącznie. Jest to najczęściej występujące działanie niepożądane u 10-15% pacjentów. Powinno się przeprowadzić dokładny wywiad, jeży pacjent jest alergikiem to należy przed podaniem penicylin wykonać test testarpenowy- Testarpen czyli Penicyloilopolilizyna jest związkiem testującym nadwrażliwość na główną determinantę antygenową, lecz ujemna próba nie wyklucza możliwości wystąpienia wstrząsu, daje też sporą liczbę wyników fałszywie dodatnich. Wykonuje się go w ten sposób, że podaje się śródskórnie testarpen, jako kontrolę sól, następnie mierzy rumień lub grudkę. > 1cm to wynik dodatni.

· Zespół Hoigne charakterystyczny dla penicyliny prokainowej– hiperwentylacja, rozszerzenie źrenic, drgawki, śpiączka, wzrost RR, tachykardia, wymioty, halucynacje, drżenia włókienkowe. Lęk przed śmiercią. Ustępują samoistnie po ok. 15 min. Czasem utrzymują się dłużej.

· Zespół Nicolau (necrosis cutis medicamentosa) – przez wstrzyknięcie do tętnicy zaopatrującej dotknięty odcinek tkanek. Gwałtowny ból kończyny, zmiana zabarwienia, obrzęk, martwica.

· Przewód pokarmowy: nudności, wymioty – drażnienie błony śluzowej żołądka. Zaburzają florę jelitową i sprzyjają zakażeniom oportunistycznym.

· Objawy ośrodkowe: drgawki, napady miokloniczne

· Zaburzenia hematologiczne: eozynofilia. Karboksypenicyliny hamują agregację płytek krwi.

· Efekt kationu: łatwo rozpuszczalne sole zawierają duże ilości kationów, co może doprowadzić do hiperkaliemii

CEFALOSPORYNY

Podział

Najczęściej używany podział na generacje kwalifikuje według podatności na β-laktamazy oraz zakresu działania przeciwbakteryjnego.

Działają na wiele bakterii Gram- i Gram+ i są bardziej oporne na β-laktamazy od penicylin. Są wydalane głównie w postaci niezmienionej.

PODZIAŁ NA GENERACJE:

Cefalosporyny I generacji:

Cefazolina, cefradyna, cefralorydyna, cefaglicyna, cefaleksyna, cefalotyna, cefapiryna, cefacetryl, cefadroksyl

Zakres działania: aminopenicyliny + penicyliny izoksazolilowe (tak więc zakres działania tyc związków jest szeroki). Działają one szczególnie silnie bakteriobójczo na na bakterie G(+).

Wskazania:

Zapalenia dróg oddechowych, moczowych, zakażenia pooperacyjne spowodowane bakteriami opornymi na penicyliny.

Cefalosporyny II generacji:

Cefaklor, cefamandol, cedfatryzyna, cefonicid, ceforanid, cefotiam.

Zakres działania:

W stosunku do I generacji, silniej działają na bakterie Gram (-), zaś z kolei słabiej na Gram (+), wyjątkiem jest cefamandol. Są bardziej oporne na działanie beta-laktamaz od cefalosporyn I generacji.

Cefalosporyny tej generacji są stosowane w przypadku zakażeń bakteriami opornymi na aminopenicyliny i u chorych nadwrażliwych na te antybiotyki. Stosuje się je w zakażeniach dróg moczowych, oddechowych, żółciowych w rzeżączce, zapaleniu wsierdzia, zakażeniech dróg rodnych i pooperacyjnych.

Cefamandol- szczególnie skuteczny w zakażeniach H. Influenzae opornych na aminopenicyliny. W stosunku doinnych cefalosporyn II generacji słabiej przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Cefuroksym

Cefaklor

Cefoksytyna

Cefalosporyny III generacji:

Jest to najliczniejsza i najczęściej stosowana grupa cefalosporyn o dużym znaczeniu klinicznym. Zalicza się do nich cefoperazon, cefotaksim, ceftriakson, ceftizoksym, cefsulodynę, cefmenoksym, cefpiramid, ceftazydym.

Cefalosporyny III generacji charakteryzują się szerokim zakresem działania przeciwbakteryjnego, choć między poszczególnymi antybiotykami tej podgrupy są niekiedy znaczne różnice.

Działają przede wszystkim na bakterie Gram ujemne: Proteus, Enterobakter, providencia, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoea, Hemophilus influenzae, Kliebsiella, E. Coli nieco słabiej na Salmonella i Shigella, ich działanie na bakterie Gram dodatnie jest słabiej wyrażone niż cefalosporyn I generacji. Także działają choć w różnym stopniu na beztlenowce np. B. fragilis. Inną cechą charakterystyczną tej grupy jest ich znaczna oporność na działanie beta-laktamaz, zwłaszcza tych wytwarzanych przez bakterie Gram ujemne. Lepiej od cefalosporyn I i II generacji przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego , dlatego mogą być stosowane w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez bakterie Gram-ujemne.

Cefalosporyny III generacji podawane parenteralnie:

Cefaperazon: skuteczny w ciężkich zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi jak również Gram-dodatnimi. Wykazuje znaczną oporność na beta-laktamazę z nielicznymi wyjątkami (beta-laktamazy wytwarzane przez E. Coli, Kliebsiella, B. fragilis). Bardzo skuteczny w zakażeniach spowodowanych Pseudomonas aeruginosa.

W czasie leczenia cefoperazonem chory nie powinien spożywać alkoholu, ponieważ może wystąpić reakcja podobna do disulfiramu.

Ceftriakson: antybiotyk o szerokim zakresie działania bardzo skuteczny w zakażeniach wywołanych przez bakterie Proteus, Hemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoea, słabiej niż cefsulodyna i cefoperazon działa na Pseudomonas aeruginosa.

Cefsulodyna: najbardziej charakterystyczną cechą tego antybiotyku jest silne działanie na Pseudomonas aeruginosa, zwłaszcza w przypadku oporności na P. aeruginosa. Jest to podstawowe wskazanie do tego antybiotyku, zwłaszcza w przypadku oporności na karboksypenicyliny i ureidopenicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe. W stosunku do cefoperazonu ma węższy zakres działania.

Ceftazidim: bardzo silnie działa bakteriobójczo na P. aeruginosa, N. gonorrhoea, H. Influenzae, Proteus, Providencia, E. Coli i inne Gram ujemne pałeczki tlenowe. Słabo działa na beztlenowce (B. fragilis) i bakterie Gram dodatnie, zwłaszcza gronkowce. Ceftazidim dobrze przenika do oun i dlatego jest stosowany w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowycdh wywołanych przez bakterie Gram-ujemne.

Cefalosporyny III generacji do stosowania doustnego.

Cefpodoksym, cefiksim, ceftibuten, cefetamet.

Zakres działania tych cefalosporyn jest analogiczny do cefalosporyn podawanych pozajelitowo z kilkoma istotnymi różnicami: doustne nie działają na działają na P. aeruginosa, Actinobacter, enterokoki, beztlenowce, słabo na gronkowce.

Cefpodoksym: stosowany w ostrych i przewlekłych zakażeniach oddechowego.

Cefiksim: jest stosowana w zakażeniach, niepowikłanych zakażeniach układu moczowego, w rzeżączce.

Cetibuten: stosowany w zakażeniech układu oddechowego, dróg moczowego, przewodu pokarmowego i rzeżączce.

Cefetamet: zakażenia układu oddechowego, dróg moczowych i rzeżączce.

Cefalosporyny IV generacji: cefepin, ceftan

Cefepim: działa bakteriobójczo na Enterobacteriacae, P. aeruginosa, H. Influezae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea, gronkowce (nie działa na MRSA). Jest stosowany w ciężkich zakażeniach układu moczowego i oddechowego, w przypadku oporności na inne cefalosporyny (oporność na beta-laktamazy).

Najbardziej charakterystyczną cechą tych antybiotyków jest ich skuteczność w ciężkich zakażeniach wywołanych przez Enterobacteriacae, opornych na inne antybiotyki.

Podział cefalosporyn na generacje jest najczęściej stosowanym. Podziałów takich jest jeszcze kilka, godny przedstawienia jest również podział wg. Wiliamsa.

Działania niepożądane

- ze strony przewodu pokarmowego – związane z zaburzeniami flory jelitowej, głównie po doustnych i wydalanych z żółcią, o silnym działaniu na bakterie jelitowe. Może dojść do rzekomobłoniastego zapalenia jelit lub kandydiozy.

- Reakcje alergiczne u 1-3% leczonych, eozynofilia

- Neutropenia o łagodnym przebiegu, trombocytoza, ustępujące po zakończeniu leczenia, niedokrwistoć hemolityczna – b. Rzadko

- Może utrudniać aktywację czynników krzepnięcia

- Reakcja disulfiramowa po niektórych

- Nasilają nefrotoksyczność innych leków

KARBAPENEMY

Grupa antybiotyków beta-laktamowych o szerokim spektrum działania. Wykazują efekt postantybiotykowy wobec P. aeruginosa. Są oporne na większość β-laktamaz. Oporność na nie ma charakter transportowy.

Imipenem jest wybitnie aktywny wobec ziarenkowców Gram+, Listeria, Enterococcus, nocardia. MRSA są oporne na karbapenemy. Spośród Gram- działa na Neisserie, H. Influenzae, Enterobacetriaceae.

Jest w przeciwieństwie do meropenemu rozkładany przez dehydropeptydazę nerkową i w związku z tym musi być podawany z jej inhibitorem – cilastatyną. Zwiększa to wydalanie nerkowe i zmniejsza nefrotoksyczność leku. Oba muszą być podawane pozajelitowo, ponieważ nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

Działania niepożądane:

- nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit

- z cilastatyną – drgawki

- reakcje alergiczne

- rzadko zaburzenia hematologiczne

Jest wskazany w ciężkich zakażeniach dolnych dróg oddechowych, moczowych, wewnątrzbrzusznych, narządów kobiecych, posocznicach, zakażeń wsierdzia, skóry, kości, stawów i tkanek miękkich

Meropenem podobnie do imipenemu, tylko ma mniejszą aktywność wobecziarenkowców Gram+, natomiast większą w stosunku do Gram-.

Działania niepożądane:

- biegunka

- wysypka

- wymioty

Wkazany w zakażeniach wewnątrzbrzusznych i zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.

MONOBAKTAMY

Aztreonam działa na tlenowe bakterie Gram-, reszta jest oporna. Jest słabym induktorem β-laktamaz. Oporność na aztreonam narasta stosunkowo łatwo. Podawany wyłącznie w postaci pozajelitowej.

Działania niepożądane:

- nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit

- nefrotoksyczność

- wzrost transaminaz

- drgawki, zaburzenia świadomości, zawroty głowy, parestezje, bezsenność

Wskazania: zakażenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych, posocznice, zakażenie skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne, kobiecych narządów płciowych.

INHIBITORY β-laktamaz

Kwas klawulanowy hamuje β-laktamazy początkowo konkurencyjnie, a w miarę upływu czasu trwale wiąże się, a inhibicja utrzymuje się aż do rozkładu inhibitora. Jest łączony z ampicyliną i tikarcyliną.

Amoksycylina z kwasem klawulanowym

Działania niepożądane:

- nudności, wymioty, biegunka

- hepatotoksyczność

- wysypki

Wskazania: zakażenia dróg oddechowych, tkanek miękkich, skóry, układu moczowo-płciowego, wewnątrzbrzuszne.

Tikarcylina z kwasem klawulanowym

Działania niepożądane i wskazania jak do tikarcyliny

Sulbaktam

Niewielka własna aktywność przeciwbakteryjna (Acinetobacter)

Ampicylina z sulbaktamem – tak jak ampicylina + B. fragilis.

Działania niepożądane i wskazania jak ampicylina